土拉菌病

Tularaemia

【概述】

土拉弗氏菌病(Tularaemia，或称兔热病、野兔热、鹿蝇热)是一种急性、感染性人兽共患疾病，发生在北半球的多数国家，流行于北纬30°～71°地区。其致病菌是土拉弗朗西斯菌(Francisella tularen***，简称土拉弗氏菌)。1912年McCoy从****土拉县的黄鼠中分离出一株新菌种，根据该地地名命名为土拉菌。l9l9年，****首都华盛顿的一名公共卫生官员E．Francis被派到犹他州调查鹿蝇热病，做了大量研究工作，鉴于E．Francis的贡献，该菌重命名为土拉弗朗西斯菌。

【病原学】

土拉杆菌是一种微小（0.3～0.7×0.2μm）、无活动力的革兰氏阴性球杆菌，在培养基上可具多形性，在组织内可形成荚膜。在一般培养基中不易生长，常用血清-葡萄糖-半胱氨酸培养基及血清-卵黄培养基。菌型可分为：1．美洲变种（A型），能分解甘油，对家兔毒力强；2．欧洲变种（B型），不分解甘油，对家兔毒力弱。本菌具有三种抗原：①多糖抗原，可使恢复期患者发生速发型变态反应；②细胞壁及胞膜抗原，有免疫性和内****作用；③蛋白抗原可产生迟发型变态反应。土拉杆菌在自然界生存力较强，但对理化因素抵抗力不强，加热55～60℃、10分钟即死亡，普通消毒剂可灭活，但对抵温、干燥的抵抗力较强。在尸体中能生存133天。

【流行病学】

（一）传染源 自然界百余种野生动物、家畜、鸟、鱼及两栖动物均曾分离出土拉菌，但主要传染源是野兔、田鼠。羊羔和1-2岁幼羊感染后也可作为传染源。人传染人未见报道。
　　（二）****途径 主要为直接接触，昆虫叮咬以及消化道摄入传染。亦可由气溶胶经呼吸道或眼结合膜进入人体。本菌传染力强，能透过没有损伤的粘膜或皮肤，所以人类在狩猎、农业劳动、野外活动及处理病畜时要特别注意。
　　（三）易感人群不同年龄、性别和职业的人群均易感。猎民、屠宰、肉类皮毛加工、鹿鼠饲养、实验室工作人员及农牧民因接触机会较多，感染及发病率较高。本病隐****染较多，病后可有持久免疫力，再感染者偶见。
　　本病一年四季均可流行，较多病例发生在夏季。
【发病机制和病理】

土拉杆菌所导致的人体免疫主要是细胞免疫，在感染后2～4周形成。近来认为中性粒细胞尤其重要，该细胞对土拉杆菌成为“细胞内生长菌”有阻碍作用。

病原菌自皮肤破损处侵入人体后，于2至5日内(1～10日)局部形成红斑或丘疹、皮损扩大并形成溃疡，细菌即循淋巴管侵入附近淋巴结，并引起炎症。土拉杆菌属细胞内生长菌，细菌被吞噬细胞吞噬后，不一定被杀灭，且可从淋巴结中逸出，进入血液循环而引起菌血症，并侵入全身脏器，其中肝、脾、深部淋巴结、骨髓等网状内皮系统摄菌尤多。

肝、脾与淋巴结(继发性)中有结核性肉芽肿，具一定特征性。肉芽肿无出血，是与鼠疫区别的重要标志。

病原菌由呼吸道吸入后，可被肺泡内的巨噬细胞所吞噬，若在肺泡内不被消灭，则病原菌繁殖，周围可出现炎症反应，伴肺泡壁坏死，纵隔淋巴结常肿大。肉眼可见散在的斑片状支气管肺炎，某些可相互融合。肺内结核样肉芽肿的形成较其他部位为少。

【临床表现】

潜伏期1～10日，平均3～5日。
　　大多急剧起病，突然出现寒战，继以高热，体温达39～40℃，伴剧烈心痛，乏力，肌肉疼痛和盗汗。热程可持续1～2周，甚至迁延数月。肝脾肿大、有压痛。由于本菌的侵入途径较多，临床表现多样化，可分为下列类型：
　　（一）溃疡腺型 最多见，约占75～80%，主要特点是皮肤溃疡和痛性淋巴结肿大。与兔有关的患者皮损多在手指和手掌。蜱媒****的患者皮损多在下肢与会阴。病原菌****1～2日后，在侵入部位发生肿胀与疼痛，继而出现丘疹、水疱和脓疱。脓疱破溃后形成溃疡，溃疡呈圆形或椭圆形，边缘隆起有硬结感；周围红肿不显著，伴有疼痛，有时有黑色痂皮。依溃疡部位不同，发生相应处的淋巴结肿大。常有肱骨内上踝、腋下及腹股沟淋巴结肿大。
　　（二）腺型 仅表现为局部淋巴结肿大而未见皮肤病损，约占5～10%。腺肿以腋下或腹股沟多见，可大如鸡卵，开始疼痛明显，以后逐渐减轻。多在1～2月内消肿，也有于3～4周时化脓而破溃，排出乳白色脓液，无臭，脓汁外溢可达数日不愈。
　　（三）胃肠型主要表现为腹部阵发性钝痛，伴恶心、呕吐、颈、咽及肠系膜淋巴结肿大，偶致腹膜炎。
　　（四）肺型 出现上呼吸道卡他症状，咳嗽、气促、咳痰及胸骨后钝痛，重者伴有严重毒血症状。肺部阳性体征少，胸部X线示支气管肺炎。偶见肺脓肿、肺坏疽和肺空洞。肺门淋巴结常有肿大。
　　（五）伤寒型 约占5～15%，起病急，剧烈头痛，寒战、高热、体温可达40℃以上，热程1～2周，大汗，肌肉及关节疼痛，肝脾肿大，常有触痛。偶有瘀点、斑丘疹和脓疱疹。
　　（六）眼腺型少见，表现为眼结合膜充血、发痒、流泪、畏光、疼痛、眼睑严重水肿、角膜溃疡及严重的全身中毒症状。
　　（七）咽腺型病原菌经口侵入，可致扁桃体及周围组织水肿发炎，并有小溃疡形成，偶见灰白色坏死膜，患者咽痛不明显，但可致颈、颌下淋巴结肿大和压痛。
【诊断】
（一）流行病学资料注意职业特征，特别是有野兔接触史及相关职业等均有重要参考意义，昆虫叮咬史也很重要。
（二）临床表现如皮肤溃疡、单侧淋巴结肿大、眼结合膜充血溃疡等有一定诊断价值。确诊有待细菌分离和阳性免疫反应，凝集效价逐次增高较一次高效价更有意义。
（三）实验室检查
　　1．血象 白细胞多数在正常范围，少数病例可升达12～15×109/L，血沉增速。
　　2．细菌培养以痰、脓液、血、支气管洗出液等标本接种于含有半胱氨酸、卵黄等特殊培养基上，可分离出致病菌。但血培养的阳性率一般较低。
　　3．动物接种 将上述标本接种于小白鼠或豚鼠皮下或腹腔，动物一般于1周内死亡，解剖可发现肝、脾中有肉芽肿病变，从脾中可分离出病原菌。
　　4．血清学试验凝集试验应用普遍，凝集抗体一般于病后10～14日内出现，可持续多年，效价≥1：160提示近期感染，急性期和恢复期双份血清的抗体滴度升高4倍有诊断意义；反向间接血球凝集试验，具有早期快速诊断特点；免疫光抗体法，特****及灵敏度较好，亦可用于早期快诊。
　　5．皮肤试验 用稀释的死菌悬液或经提纯抗原制备的土拉菌素，接种0.1ml于前壁皮内，观察12～24小时，呈现红肿即为阳性反应。主要用于流行病学调查，亦可做临床诊断的参考。
【鉴别诊断】
本病应与鼠疫、炭疽、鼠咬热等皮肤病灶和淋巴腺肿大鉴别。

1．鼠疫淋巴结肿大为流行时最先出现的病变，腹股沟淋巴结最先累及，依次为腋下，颈部淋巴结，常有较重的全身症状。淋巴结肿痛显著，可软化，化脓，易破溃，脓液中找到鼠疫杆菌可确诊。鼠疫溃疡的疼痛远较兔热病为剧。

2．炭疽炭疽的淋巴腺肿大较轻，无痛。炭疽溃疡则有突出的黑色焦痂，周围组织水肿显著，而疼痛则极轻微。

3．鼠咬热由鼠类咬伤所至的急性传染病，病原为小螺菌，感染后出现高热，局部硬结性溃疡，局部淋巴结肿大，有压痛、皮疹等。

此外，兔热病还应与恙虫、伤寒、类鼻疽、皮肤型孢子丝菌病、传染性单核细胞增多症等相区别。

【治疗】

（一）一般治疗和对症治疗 饮食应有足够热量和适当蛋白质，肺炎病例宜给氧，肿大淋巴结不可挤压，无脓肿形成，应避免切开引流，可用饱和硫酸镁溶液局部湿敷。
　　（二）抗菌治疗 首选链霉素，****1g/日，分2次肌注，疗程7～10日。链霉素过敏者可采用四环素类药物，亦可用于复发再治疗，****2g/日，分4次口服，疗程10～14日。合并脑膜炎者可选用氯霉素，****1.5～2.0g/日，静脉给药，疗程10～14日，庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素必要时亦可采用。多种抗菌药物联合应用似无必要。
【预后】

　如不经治疗可致4～8周的长期发热，恢复期缓慢延长，病死率各型不同，可达5％～30％。经特效治疗后已很少死亡，病死率不足1%，预后一般良好。

【预防】

强调个人防护，预防接种尤为重要。一般采用减毒活菌苗皮上划痕法，疫区居民应普遍接种，每5年复种1次，每次均为0.1ml可取得较好的预防效果。也有采用口服减毒活疫苗及气溶胶吸入法者。

疫区居民应避免被蜱、蚊或蚋叮咬，在蜱多地区工作时宜穿紧身衣，两袖束紧，裤脚塞入长靴内。剥野兔皮时应带手套，兔肉必须充分煮熟。妥善保藏饮食，防止被鼠排泄物所污染，饮水须煮沸。实验室工作者须防止染菌器皿、培养物等污染皮肤或粘膜。

应结合疫区具体情况开垦荒地、改进农业管理，以改变环境，从而减少啮齿类动物和媒介节肢动物的繁殖。

【国内外现状】

（一）国内现状我国自1957年首次在内蒙通辽地区从黄鼠体内首次分出土拉菌后，在黑龙江、青海、西藏、新疆等地又从人、野兔、硬蜱中相继分离出该菌。

西藏阿里地区已证实为土拉弗氏菌病的自然疫源地。西藏革蜱是该地区土拉菌病的主要****媒介，在自然界具有保菌和循环传递作用。从该蜱吸血习性可得出它是多宿主型，幼、若蜱均可吸食当地兔类、鼠类血，成蜱可吸食牦牛、马、羊、狗、狼等动物血。

西藏革蜱越冬地主要分布于锦鸡灌丛地带，覆盖度在50 ～8O 之间。因其多集中在山间沟谷或山前坡地，冬季风雪等自然灾害较少，是天然的良好冬季牧场。家畜可为越冬蜱出蛰后及时****血食，为越冬成蜱在吸血后顺利产卵繁殖创造了条件。加之存在大量啮齿类动物，如高原兔、高原鼠兔等，可作为幼蜱和若蜱的天然供血者，保证了西藏革蜱得以繁衍，并长期保存下去。

（二）国外现状

1.****报告的土拉菌病病例数自20世纪上半叶以来有实质性的下降。发病的高峰出现在1939年，当时报告了2291例病例，并在整个1940年代保持了较高的发病水平。此后，在二十世纪五、六十年代病例数出现了实质性的下降，并保持在相对稳定的数目上。

在****，大多数土拉菌病通过节肢动物叮咬而感染，特别是被蜱叮咬，或接触受染动物，特别是兔。近年来其发病只在晚春和夏季出现季节性增高，此时正是节肢叮咬最为常见的时候。在****，土拉菌病的暴发一直都与处理鹿鼠、蜱叮咬、鹿蝇叮咬和刈草有关。散发病例与饮水污染和各种实验室暴露有关。肺型土拉菌病的暴发，特别是在发病率低的地区，应立即考虑到生物恐怖袭击的可能性。

2.在2005年12月德国出现猎兔者感染兔热病。所有病例、疑似病例以及已故的病例都曾经屠宰过野兔

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